[摘要] 研究发现各种神经退行性疾病和精神类疾病的病理过程中都表现出脑源性神经营养因子（BDNF）表达水平的异常，如阿尔茨海默病、帕金森症、抑郁症等，说明它在中枢神经系统疾病的病理过程中具有重要作用，对这类疾病具有潜在的治疗作用。本文通过参阅近年来国内外文献，就目前BDNF在中枢神经系统疾病的研究状况进行综述，介绍BDNF给药途径的特点、不足以及新突破，并就临床应用的可行性，和未来的研究方向作一个综述。
[关键词] 脑源性神经营养因子；神经退行性疾病；精神类疾病
[中图分类号] R741 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）08（b）-0045-05
[Abstract] Changes in the levels of brian-derived neurotrophic factor （BDNF） have been described in a number of neurodegenerative and psychiatric diseases， such as Alzheimer"s disease， Parkinson"s disease， it suggested that BDNF plays an important role in the pathogenesis， also BDNF has potential treatment of both neurodegenerative and psychiatric diseases. Though reviewing and refering to the current domestic and foreign literature， this article reviews the current knowledge involvement of BDNF in a number of neurodegenerative and psychiatric diseases， introduces the characteristic， deficiency and new breakthrough of administration route of BDNF， and makes a short discussion and comment about the challenge which BDNF face in clinical application and future investigation direction.
[Key words] Brian-derived neurotrophic factor； Neurodegenerative disease； Psychiatric disease
脑源性神经营养因子（brian-derived neurotrophic factor，BDNF）是Barde等[1]在1982年首次从猪脑脊液中分离纯化的一种碱性蛋白，具有支持神经元存活和维持轴突外向生长的作用。BDNF广泛分布于大脑的多种结构，如皮层、海马、基底前脑、下丘脑、脑干和小脑，是最具活性的神经营养因子之一。在神经系统中，BDNF对神经元的存活、分化、轴突的外向生长、树突棘发育及突触可塑性都扮演重要的角色。当神经元受损时，BDNF能防止受损神经元的死亡、改善神经元的病理状态、促进受损伤神经元再生及分化等生物效应，因此BDNF一直是神经系统疾病治疗药物的研究热点[2]。本文就BDNF在神经系统退行性疾病及精神类疾病中的相关研究进行综述，关注BDNF在缺血性脑中风的表达和保护损伤神经元的作用，并就BDNF临床应用的可行性、应用前景以及面临的挑战做一综述。
1 中枢神经系统BDNF的合成和加工
1.1 BDNF的存在形式和活性
BDNF以两种形式存在于体内：前体BDNF（proB-DNF）和成熟的BDNF。BDNF以前体形式在细胞内合成，初级前体BDNF（pri-proBDNF）含247个氨基酸，成熟的BDNF含119个残基，相对分子质量为13 500，等电点（isoelectric point，PI）为9.99。pri-proBDNF在内质网弗林蛋白酶（furin）作用下加工为proBDNF。proBDNF在细胞内剪切为成熟的BDNF，或者经折叠后直接被装入分泌囊泡，通过持续分泌或调节分泌途径的形式被释放。ProBDNF是否具有生理功能目前尚存争议，有研究认为proBDNF只是一种中间体形式，存在时间很短[2]，不可能被分泌出细胞外并具有生理活性，而Yang等[3]则反对这种观点，并提供了新的证据，说明proBDNF能被分泌出细胞外，并作为配体与相应的受体p75神经营养因子受体（p75Neurotrophic receptor，p75NTR，系一种肿瘤因子坏死因子超家族受体）结合，引起细胞凋亡，这在中枢神经系统的发育阶段具有重要作用，维持神经系统发育和凋亡的平衡，保证功能正常。但是，普遍认为成熟的BDNF是维持神经系统生理功能的主要形式。
1.2 BDNF的结合受体
BDNF主要与两种受体结合，酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）和p75NTR[4]。TrkB是BDNF的高亲和力受体，也是发挥生物效应的主要受体，在成人大脑分布广泛，包括皮质、海马区、多能脑干和脊髓细胞核，间接说明BDNF在中枢神经系统具有重要作用[5]。成年后p75NTR仅在大脑的基底前脑胆碱能神经元和皮层少数神经元表达，BDNF与p75NTR的亲和力低，结合后主要导致神经元凋亡[6]。
2 BDNF对中枢神经系统疾病具有潜在的治疗作用
BDNF除了在神经元发育和成熟时对神经元的存活和功能起重要作用，在神经系统发生疾病或神经元损伤的情况下，BDNF还具有保护损伤神经元和促进其存活的作用，而且BDNF的这种效果通常优于其他任何类型制剂。神经退行性疾病的共有特点：发病部位神经元逐渐凋亡、病程较长，进行性加重。神经营养因子能缓解神经元死亡，因而早期诊断，给予神经营养因子的治疗是可行的。神经营养因子已用于多种神经退行性疾病的研究，如阿尔茨海默病（Alzheimer"s disease，AD）、帕金森综合征（Parkinson"s disease，PD）、脑卒中（stroke）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。虽然目前还没有神经元保护类制剂被批准正式用于临床，而针对前期各种神经元保护制剂临床试验失败原因的总结得知，导致临床应用失败的原因很多，主要原因是BDNF难以透过血脑屏障在脑部达到有效浓度；其他原因，如动物模型和临床疾病之间的差异，临床试验方案设计缺陷等，但是一致认为神经元保护剂对神经系统疾病的治疗具有广阔的前景。