摘 要 目的：为牙周炎的治疗及其新药制剂的开发提供参考。方法：以“牙周炎”“原位凝胶”“Periodontitis”“In-situ gel”等为关键词，检索PubMed、中国知网等数据库收录的1990-2017年国内外发表的牙周炎治疗用原位凝胶研究文献，进行归纳和总结。结果与结论：共获得有效文献38篇。原位凝胶作为一种新型给药系统，具有缓释时间长、疗效好、毒副作用小、可提高患者用药依从性、可节省临床治疗时间等优点。牙周炎治疗用原位凝胶目前主要分为温度敏感型原位凝胶、原位有机凝胶和聚合物沉淀型原位凝胶3类。药用高分子材料科学的发展和应用，为原位凝胶的处方优化提供了更多的选择和丰富的物质基础，使得原位凝胶尤其是聚合物沉淀型原位凝胶成为未来牙周炎治疗的主要研究方向和热点之一。
关键词 牙周炎；原位凝胶；研究进展
牙周炎是由微生物引起的牙齿周围组织的慢性感染性疾病[1]，其关键特征包括牙周袋形成、结缔组织粘连损失、牙槽骨吸收和牙龈炎症，如果没有得到适当的治疗则易导致牙齿脱落[2]。同时，牙周炎还是其他具有炎症反应的慢性疾病（如动脉粥样硬化和糖尿病）的合并症之一[3]；牙周炎症状严重时还可能导致本身已存在的全身性炎症反应加剧[4]。针对该病，通过在牙周袋内实施传统的龈下刮治疗法，存在治疗不彻底、器械适应性不足等弊端[5]；采用全身性应用抗菌药物的传统系统疗法，则存在到达病灶的药物浓度低、全身副作用大等弊端。原位凝胶作为一种新型给药系统，能使药物与病灶充分接触，并能在局部维持较长时间的有效浓度[6]，还可减少系统性不良反应和细菌耐药性的产生[7]，从而提高患者用药依从性和节省临床治疗时间，为牙周炎的治疗开辟了一条新的途径。近年来，随着材料科学的发展，出现了一大批可生物降解、生物相容性好、可缓慢释放药物的天然和合成高分子材料，由此也带动了用于牙周炎治疗的原位凝胶给药系统的研发。鉴于此，笔者以“牙周炎”“原位凝胶”“Periodontitis”“In-situ gel”等为关键词，检索PubMed、中国知网等数据库收录的1990-2017年国内外发表的牙周炎治疗用原位凝胶研究文献（共获得有效文献38篇），进行归纳和总结，以期为牙周炎的治疗及其新药制剂的开发提供参考。
1 原位凝胶概述
原位凝胶是指以溶液状态给药后，迅速在用药部位发生相转变，由液体转化为非化学交联半固体凝胶的一类制剂[8]。其利用高分子材料对外界刺激（如温度、离子强度或pH等）的响应，使聚合物在生理条件下发生分散狀态或构象的可逆变化，完成由溶液状态向半固体凝胶状态的相转变[9]。这种由高分子材料制备的原位凝胶具有高度亲水性的三维网状结构及良好的组织相容性、生物黏附性和独特的溶胶-凝胶转变性质，能以液体状态包载不同性质的药物[10]，并能用细小钝针头直接注射到牙周袋内；其接触牙龈液后所形成的凝胶能与牙周袋内的不规则形状很好地贴合[11]，从而持续、稳定地于牙周袋内释放药物，并保持药物浓度，避免首关效应，进而提高药物的生物利用度和疗效[12]。因此，目前对牙周炎的治疗，原位凝胶被认为是最佳给药系统之一。
2 牙周炎治疗用原位凝胶的类型及研究现状
2.1 温度敏感型原位凝胶
温度敏感型原位凝胶（简称“温敏原位凝胶”），即某些高分子材料在低临界溶解温度（LCST）下溶于药物水溶液中形成溶胶，当其进入体内后随着温度的升高发生溶胶-凝胶的相转变[13]，形成黏稠、半固体状凝胶，而其中的药物会被缓慢释放出来。上述溶胶-凝胶的相转变机制是：低于LCST时，温敏聚合物与水的相互作用较强，主要是氢键相互作用，体系呈溶胶状；随着温度的升高，聚合物与水分子之间的作用变弱，聚合物分子之间的相互作用变强，直至强于聚合物与水分子之间的相互作用时，聚合物失去结合水，聚合物分子之间依靠氢键和疏水作用结合成网状结构而形成凝胶[8]。
2.1.1 含泊洛沙姆的温敏原位凝胶 泊洛沙姆是聚（环氧乙烷）-聚（环氧丙烷）-聚（环氧乙烷）（PEO-PPO-PEO）的三嵌段共聚物，具有毒性低、可生物降解和生物相容性好等优点[14]，并具有反向可逆热胶凝性质（温度为4～10 ℃时为液状，当温度升高至体温时形成水凝胶，温度降低时又转变成可流动的液状）。通过改变其分子量和嵌段大小可以改变其化学和物理性质[9]。目前，泊洛沙姆188（P188）和泊洛沙姆407（P407）应用较多，其中多以P188浓度高于20%（m/m）、P407浓度为16%～30%（m/m）用于原位凝胶制备。但P407缓释效果较差，所形成的凝胶机械强度和胶束之间的物理交联作用非常弱，使得凝胶表面很容易被迅速溶解[15]（如25%的P407凝胶在4 h内就会完全溶解于磷酸盐缓冲液培养基中）。将P407与P188结合使用，则可获得理想的胶凝性质。泊洛沙姆良好的增溶作用，使其用于制备疏水性药物的温敏原位凝胶与亲水性药物一样简单。但有研究表明，泊洛沙姆具有一定的副作用，如长期给药会引起血浆中胆固醇和三酰甘油水平升高[16]。
徐斌[17]采用冷法制备以盐酸多西环素为主药、P407及P188为温敏材料的温敏原位凝胶，以胶凝温度作为初步筛选指标，结合体外释药特性、胶凝时间、流变学性质等指标对处方进一步筛选。结果，当处方为18.5%（m/m）P407、2%（m/m）P188、5%（m/m）盐酸多西环素时，胶凝温度为34 ℃，并随着温度升高黏度增大，胶凝时间为（1.2±0.5）min，体外缓释效果明显。该研究表明，当P407及P188的总浓度过低的情况下，达到胶凝温度时凝胶塑形性差；而若P407及P188用量过多，制备时聚合物溶胀不充分，会导致通针性不合要求。卢锦华等[18]制备葡萄糖酸氯己定温敏原位凝胶时同样以胶凝温度为指标，结合体外释放度等指标筛选处方，优化处方为：16.0%（m/m）P407、0.75%（m/m）卡波姆、2.0%（m/m）甘油、3.0%（m/m）聚乙二醇400。该处方胶凝温度为（34.5±0.5）℃，胶凝时间为（60±10）s，可缓慢释放有效量药物。此外该研究还发现，处方中的羟丙基甲基纤维素（HPMC）K4M、薄荷油、香蕉香精的用量都会影响胶凝温度和时间，且HPMC K4M还会影响药物的释放速率。Bruschi ML等[19]研制了含有蜂胶提取物（PE）、P407和卡波姆934P（C934P）的温敏原位凝胶，除对其胶凝温度进行研究外，还对凝胶的压缩性、粘合性及黏膜黏附性等指标作了相应的研究。结果显示，处方含有15%（m/m）P407和0.25%（m/m）C934P时，其胶凝温度范围是34.0～37.8 ℃，PE在体系中缓释时间超过7 d。该研究表明，所制备的凝胶中PE的释放受聚合物链松弛度的影响，其压缩性、粘合性及黏膜黏附性受C934P含量的影响，C934P用量超出一定范围后凝胶的上述性质变差。上述研究中的3种凝胶在室温下都为液体，在体温下发生相转变迅速胶凝，具有非牛顿流体的假塑性现象，能够持续缓慢地释放药物，可达到理想的给药条件，因此认为其可用于牙周炎的治疗。