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【摘要】 目的：探讨凝血功能、血常规、C反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）对大叶性肺炎发生肺坏死（以下简称肺坏死）时的早期诊断意义并确定诊断临界值，及时诊治肺坏死并为肺坏死患儿应用抗凝治疗提供理论依据。方法：回顾性分析35例肺坏死患儿的临床资料，选取同期大叶性肺炎伴胸腔积液（胸腔积液组）及大叶性肺炎不伴胸腔积液（大叶性肺炎组）患儿各30例为对照组，对比三组凝血功能、血常规、CRP、LDH的差异，通过ROC曲线及多因素Logistic逐步回归分析发现对肺坏死早期有诊断意义的指标并确定诊断临界值。结果：肺坏死组年龄小于两对照组（P<0.05），病程、血浆纤维蛋白（原）降解产物（FDP）、D-二聚体（DD）、白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）均高于两对照组（P<0.05），LDH低于胸腔积液组（P<0.05）。多因素Logistic逐步回归分析显示，年龄<36.6个月，病程>17 d，WBC>11.65×109/L，DD>3.65 mg/L是肺坏死的危险因素，WBC、DD诊断肺坏死的临界值分别是11.65×109/L，3.65 mg/L。结论：3岁以下大叶性肺炎患儿，无论是否合并胸腔积液，当病程>17 d，WBC>11.65×109/L，DD>3.65 mg/L时肺坏死可能已经发生，应复查胸部CT并在DD>3.65 mg/L时给予抗凝治疗。
【关键词】 肺坏死； 大叶性肺炎； 凝血功能； 儿童； 抗凝治疗
肺坏死是社区获得性肺炎的一种严重并发症，近年来发病率有所增加[1-3]，其确诊依赖影像学检查。肺脓肿与坏死性肺炎均有肺坏死，Taussing等[4]认为，肺脓肿和坏死性肺炎的界定是主观性的，大的空洞命名为肺脓肿，小的多发空洞则为坏死性肺炎。在坏死性肺炎中，肺坏死发生时肺组织损伤速度很快，从液化坏死到空洞形成仅需48 h[1]，且频繁行放射性检查对儿童不利。本研究旨在通过血液学检查找到提示肺坏死的指标，从而更好地把握放射性检查的选择时机，尽早发现肺坏死并减少放射性检查，同时为发生肺坏死后应用抗凝治疗提供理论依据。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年1月-2016年5月在郑州大学第三附属医院住院的肺坏死患儿35例，选取同期住院时间大于10 d，经抗生素抗感染、雾化化痰、应用或未应用纤维支气管镜灌洗等内科治疗后肺实变吸收或好转的大叶性肺炎伴胸腔积液及大叶性肺炎不伴胸腔积液患儿各30例为对照组。肺坏死组纳入标准：（1）早期表现为大叶性肺炎，治疗后复查胸部CT示：实变肺组织内出现单发或多发厚壁空洞（肺脓肿）[5]或多发的囊泡（坏死性肺炎）[6]，除外支气管扩张继发感染、结核瘤、空洞型肺结核、先天性肺囊肿等肺部空洞性病变。（2）开胸手术发现肺坏死，切除肺组织病理结果示肺坏死/肺脓肿。对照组纳入标准：早期表现为大叶性肺炎，伴或不伴胸腔积液，经住院治疗1～3周后复查胸部CT，病变吸收好转，没有空腔形成。
1.2 研究方法 查阅病历，统计患儿入院后凝血功能（舍弃使用肝素治疗者）、LDH、血常规、CRP结果。其中，凝血功能统计指标包括：凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原活动度（PT%）、纤维蛋白降解产物（FDP）、D-二聚体（DD），血常规统计指标包括：白细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、单核细胞百分比、血小板计数。肺坏死组相应指标选取时间为距肺坏死（胸部CT或手术发现）前48 h[1]及后48 h内，对照组相应指标选取时间为胸部CT/胸片发现肺实变伴或不伴胸腔积液48 h内。
1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，否則用中位数（四分位间距）[P50（P25，P75）]表示，三组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验或单因素方差分析（符合正态分布且方差齐时），差异有统计学意义的指标进行多组间两两比较。通过多因素Logistic逐步回归分析及ROC曲线确定诊断临界值并筛选出肺坏死的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组Kruskal-Wallis秩和检验及多组间两两比较结果 将各指标进行Kruskal-Wallis秩和检验或单因素方差分析并将差异有统计学意义的指标进行多组间两两比较，与两对照组比较，肺坏死组患儿年龄小，病程长。肺坏死组WBC、PLT、FDP、DD均高于两对照组，LDH低于胸腔积液组，CRP与两对照组比较无差异，见表1。在PT、TT、APTT、FIB、INR、PT%、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、单核细胞百分比统计指标中，三组间比较及两两比较差异均无统计学意义（P>0.05），未在表1体现。
2.2 ROC曲线结果 将上述差异有统计学意义的指标绘制ROC曲线，取约登指数最大值为诊断临界值，见表2。
2.3 多因素Logistic逐步回归分析结果 参考临界值及相关文献，将计量资料转换为二分类资料进行多因素Logistic逐步回归分析，发现年龄<36.5个月、病程>17 d、WBC>11.65×109/L，DD>3.65 mg/L是肺坏死的危险因素，见表3。综合2.2、2.3结果，WBC、DD对肺坏死的诊断临界值分别为11.65×109/L，3.65 mg/L。
3 讨论
坏死是一个病理学名词，肺坏死是指肺实质细胞的死亡，坏死的肺组织清除后可有空洞形成。坏死性肺炎发病机制尚不完全清楚，有学者认为，实变区肺泡毛细血管存在血栓堵塞，在炎症的共同作用下，引起肺组织缺血坏死导致坏死性肺炎[6-7]。肺脓肿早期为肺组织炎症和细支气管阻塞，继之有血管栓塞，肺组织坏死和液化形成脓腔[5]。肺脓肿和坏死性肺炎都是在血管栓塞及炎症共同作用下形成肺坏死。
坏死性肺炎的平均发病年龄为2～4岁[8]，亦有新生儿期发生肺坏死的报道[9]。本研究中，35例
肺坏死患儿平均发病年龄25个月，四分位数间距（12.0，55.0）个月，新生儿期坏死性肺炎1例，ROC曲线诊断肺坏死的临界值为36.5个月。儿童坏死性肺炎多为社区获得性感染，致病菌以细菌为主，其中肺炎链球菌占首位[10]，近年来，关于肺炎支原体引起肺坏死的报道越来越多，李素荣等[11]的研究显示，在坏死性肺炎中，肺炎支原体感染占58%。报道显示，肺炎链球菌引起的坏死性肺炎年龄多在3岁以下[12-14]。但Hsieh等[15]研究发现，年龄>36个月与肺炎球菌肺炎发生肺坏死有关却并不是肺坏死的预测危险因素。本研究显示，年龄>36.5个月不容易发生肺坏死。因样本数不多，研究未对肺坏死组患儿进行病原学分组并进行年龄间对比是本研究不足之处，<3岁肺炎链球菌肺炎患儿是否更容易发生肺坏死，目前尚不易定论。
既往报道CT发现肺坏死的平均时间17 d[6]。本研究中，影像学或手术发现肺坏死的中位数时间为病程第15.6天，ROC曲线诊断肺坏死的临界值为11.5 d，此时特异度为0.867，灵敏度为0.771，若以17.5 d为诊断临界值，灵敏度0.286，特异度0.967。结合实际情况，以17 d为界将资料转换进行多因素Logistic逐步回归分析显示，病程>17 d是肺坏死的危险因素。
重症感染时血管内皮细胞发生损伤，激活凝血系统，形成高凝状态，引起凝血功能紊乱、弥散性血管内凝血等病理状况[16-18]，致使微循环内微血栓形成，同时，机体内的纤溶系统也相继被激活。血小板的粘附、激活和聚集是血栓形成的起始和促进因素。D-二聚体（DD）是交联纤维蛋白的特异性降解产物，升高反映高凝状态和继发纤溶激活[19]，可作为血栓形成的分子标志物。FDP是在纤溶酶的作用下，纤维蛋白或纤维蛋白原被分解后产生的降解产物的总称，升高表明有纤溶亢进。本研究显示，DD在大叶性肺炎组、大叶性肺炎伴胸腔积液组、肺坏死组依次升高，提示肺炎越重，DD含量越高，与文献报道一致[20]。肺坏死组PLT、DD及FDP较两对照组均升高，提示肺坏死患儿血液处于高凝状态且存在微小血栓，需要采取抗凝甚至溶栓治疗。多因素Logistic回归分析显示，DD>3.65 mg/L是肺坏死的危险因素。刘金荣等的研究建议，坏死性肺炎患儿在DD>5 mg/L时给予肝素抗凝治疗[12]，通过本研究分析，笔者建议在DD>3.65 mg/L时即给予肝素抗凝治疗。
刘帅帅等[21]的研究指出，LDH升高是肺坏死的早期预测指标。本研究中，肺坏死形成时，LDH的ROC曲线下面积<0.7，对肺坏死诊断价值较小。WBC对肺坏死的诊断临界值为11.65×109/L，此时特异度为0.817。婴儿期WBC正常值为10.0×109/L左右，结合实际情况及肺坏死组WBC中位数，此时以14.2×109/L为诊断临界值较为合理，特异度为0.9。
总之，3岁以下大叶性肺炎患儿，无论是否合并胸腔积液，当病程>17 d，WBC>11.65×109/L，DD>3.65 mg/L时肺坏死可能已经发生，应复查胸部CT并在DD>3.65 mg/L时给予抗凝治疗。
参考文献
[1] Sawicki G S，Lu F L，Valim C，et al.Necrotising pneumonia is an increasingly detected complication of pneumonia in children[J].Eur Respir J，2008，31（6）：1285-1291.
[2] Krenke K，Sanocki M，Urbankowska E，et al.Necrotizing pneumonia and its complications in children[J].Adv Exp Med Biol，2015，857：9-17.
[3] Lemaitre C，Angoulvant F，Gabor F，et al.Necrotizing pneumonia in children：reports of 41 cases between 2006 and 2011 in a French tertiary care center[J].Pediatr Infect Dis J，2013，32（10）：1146-1149.
[4] Taussing L M，Landua L I.Pediatric respiratory medicine[M].St.Lousi Missouri：USA.Mosby.Inc，1999：644-647.
[5]江載芳，申昆玲，沈颖，等.诸福棠实用儿科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2015：1303-1305.
[6] Hacimustafaoglu M，Celebi S，Sarimehmet H，et al.Necrotizing pneumonia in children[J].Acta Pediatrica，2004，93（9）：1172-1177.
[7] Cicak B，Verona E，Mihatov-Stefanovi I.Necrotizing pneumonia in infants[J].Acta Clin Croat，2010，49（3）：321-326.
[8]尚云晓，冯雍.儿童坏死性肺炎[J].临床儿科杂志，2013，31（8）：701-705.
[9] AL-Tassan R S，AL-Alola S，AL-Shaalan H，et al.Necrotizing pneumonia following cardiac surgery in a neonate[J].J Infect Public Health，2013，6（3）：154-157.
[10] Chen K C，Su Y T，Lin W L，et al.Clinical analysis of necrotizing pneumonia in children：three-year experience in a single medical center[J].Acta Pediatr Taiwan，2003，44（6）：343-348.
[11]李素荣，牟京辉，常丽，等.肺炎支原体感染所致儿童坏死性肺炎30例肺CT表现及转归[J].中华儿科杂志，2013，51（3）：211-215.
[12]刘金荣，徐保平，李惠民，等.肺炎链球菌坏死性肺炎20例诊治分析[J].中华儿科杂志，2012，50（6）：431-434.
[13]初忠侠.婴幼儿肺炎链球菌坏死性肺炎诊治分析[J].临床儿科杂志，2013，31（9）：897.
[14]郝彦彬，刘莹，董悦，等.3岁以下肺炎链球菌坏死性肺炎24例[J].实用医学杂志，2013，29（12）：2059-2060.
[15] Hsieh Y C，Hsueh P R，Lu C Y，et al.Clinical manifestations and molecular epidemiology of necrotizing pneumonia and empyema caused by Streptococcus pneumoniae in children in Taiwan[J].Clin Infect Dis，2004，38（6）：830-835.
[16] Levi M，van der Poll T，Schultz M.Systemic versus localized coagulation activation contributing to organ failure in critically ill patients[J].Semin Immunopathol，2012，34（1）：167-179.
[17] O"Brien M.The reciprocal relationship between inflammation and coagulation[J].Top Companion Anim Med，2012，27（2）：46-52.
[18] De Laforcade A.Disease associated with thrombosis[J].Top Companion Anim Med，2012，27（2）：59-64.
[19]劉兰.危重新生儿弥散性血管内凝血前期的监测与治疗[J].实用儿科临床杂志，2006，22（14）：910-911.
[20]陈鲁闽，王程毅，宋朝敏，等.重症肺炎患儿凝血指标与危重症评分的相关性分析[J].中国小儿急救医学，2013，20（4）：380-382.
[21]刘帅帅，宋丽君，孟繁峥，等.儿童坏死性肺炎的早期预测指标研究[J].中国当代儿科杂志，2016，18（5）：391-395.
（收稿日期：2016-11-21） （本文编辑：程旭然）